Основні поняття фармакодинаміки
Фармакодинаміка (грец. pharmacon -ліки, отрута, зілля і dynamis - сила) вивчає комплекс змін в організмі під впливом лікарських засобів. Головне завдання - вивчення механізму дії лікарських речовин, насамперед первинної фармакологічної реакції.
Фармакологічний ефект — це зміни в організмі під дією лікарських засобів.
Механізм дії — це спосіб досягнення фармакологічного ефекту. Терапевтичні і токсичні ефекти ліків залежать від їх перетворень в організмі пацієнта. У більшості випадків лікарські речовини взаємодіють зі специфічними компонентами клітин — рецепторами.
Властивості рецепторів:
- відповідальні за вибірковість дії ліків
- на рівні рецепторів відбувається дія лікарських засобів
- препарати, що зв’язуються з рецепторами і змінюють їх функції, є агоністами, а ті, що не змінюють функції, — антагоністами
Види дії лікарських засобів:
місцева — дія препарату на місце застосування (місцевоанестезуюча);
резорбтивна — після всмоктування і надходження у велике коло кровообігу, а потім у тканини; залежить від шляху введення і здатності препарату проникати через біологічні бар’єри;
ефект рефлекторної дії на екстеро- або інтерорецептори проявляється зміною стану виконавчих органів (наприклад, гіркоти для збудження апетиту; гірчичники — при захворюваннях органів дихання);
пряма дія — це безпосередній контакт лікарської речовини з тканинами;
вибіркова — дія препарату тільки на певні рецептори (афінітет речовини до рецептора);
зворотна дія — неміцна взаємодія «речовина — рецептор» (для більшості препаратів);
незворотна — міцна взаємодія «речовина — рецептор».
Фармакотерапевтичні ефекти залежать від наступних факторів:
Ендогенні фактори
Відмінності в реакції на лікарські засоби визначаються як особливостями організму хворого, так і умовами навколишнього середовища. Найбільш очевидним є вплив віку, статі, періоду вагітності і годування груддю, фізичних навантажень, температури довкілля, захворювань (у тому числі інфекційних), вплив лікарських засобів на працюючих з ними осіб, циркадних ритмів людини, сезонних змін в організмі, станів напруження, гарячки, особливостей харчування, вживання алкоголю, наркотичних речовин, тютюнопаління та функціонального стану серцево-судинної системи, печінки, імунологічних механізмів, сечової системи (E.S. Vessel, 1982).
Вік
У дітей всмоктування лікарських речовин з травного каналу уповільнене. При тяжких захворюваннях дітям дошкільного віку препарати вводять внутрішньовенно, оскільки в них недостатньо розвинені м’язи і жировий шар, що утруднює всмоктування препаратів у разі введення внутрішньом’язово або підшкірно.
Розподіл лікарських речовин має відмінності в дітей різних вікових груп і залежить від вмісту в організмі води, здатності зв’язуватися з білками і рецепторами, стану кровообігу, ступеня проникності ГЕБ (проникність ГЕБ для наркотичних аналгетиків, засобів для наркозу, седативних, снодійних підвищена). Фізіологічні зрушення в організмі дитини призводять до змін метаболізму лікарських речовин (левоміцетин може спричинити розвиток сірого синдрому). Елімінація нирками в дітей, особливо в новонароджених, знижена, оскільки швидкість клубочкової фільтрації мала (порівняно з такою в дорослих), тому під час проведення терапії дітям можливі проблеми з правильним дозуванням.
У людей віком понад 65 років змінюється фізіологічний стан організму, збільшується кількість захворювань і відповідно обсяг ліків, які вони вживають. Також з віком змінюється реактивність організму на лікарські речовини. При цьому ефект може або посилюватися, або послаблюватися порівняно з такою реакцією у молодих людей. Препарати, які впливають на ЦНС, можуть раптово призвести до більш сильного ефекту за звичайних концентрацій їх у крові, а седативні й снодійні — до більш тривалого.
Стать
У чоловіків біотрансформація відбувається у 2-3 рази швидше, ніж у жінок. Жінки більш чутливі до морфіну, нікотину, стрихніну. Обережно слід призначати лікарські засоби жінкам у період вагітності, оскільки в цей час погіршується всмоктування ліків із травного каналу, знижується їхня концентрація в сироватці крові, прискорюється виведення із сечею. Ризик захворювань плода, спричинених вживанням ліків, залежить від його чутливості до шкідливих речовин у різні періоди вагітності матері.
У жінок у період годування груддю більшість лікарських засобів виділяється з молоком. їм протипоказані солі літію, індометацин, левоміцетин, тетрациклін, антикоагулянти, атропін, вітаміни А і Б у високих дозах. Деякі препарати можуть зменшити або припинити лактацію: естрогени, прогестерон, фуросемід, адреналін. Стимулюють лактацію окситоцин, нікотинова, аскорбінова, глутамінова кислоти, тіамін, піридоксин, токоферол.
Патологічні процеси
Патологічні процеси можуть впливати на фармакокінетику і фармакодинаміку препаратів. Так, запальні процеси, дистрофія, гіповітамінози, атеросклероз змінюють фармакокінетику лікарських речовин. При захворюваннях печінки метаболізм ліків сповільнюється. При алкоголізмі спотворюється дія препаратів таких фармакологічних груп: снодійних, транквілізаторів, протигістамінних, деяких антибактеріальних, гіпотензивних, антикоагулянтів, протисудомних.
Циркадні ритми
Циркадні (добові) ритми — це коливання активності метаболічних ферментів печінки, чутливості ЦНС до дії психотропних речовин, ниркової екскреції, функції надниркових залоз тощо. Встановлено, що найсильніше антитромботична дія гепарину проявляється о 4-й годині ранку, найменше — о 8-й годині. Глюкокортикоїди призначають згідно з циркадним ритмом активності гормонів надниркових залоз: 70-80 % добової дози — о 7-8-й годині ранку, решту — до 14-ї години. При бронхіальній астмі у 80 % хворих напади
частіше стаються вночі. Побічні ефекти внаслідок застосування не- стероїдних протизапальних препаратів, зокрема індометацину, виникають значно рідше, якщо їх призначають у вечірні години.
Екзогенні фактори
Фізичні та фізико-хімічні властивості
Такі фізичні властивості, як агрегатний стан, ступінь подрібнення, розчинність у воді чи ліпідах, ступінь дисоціації, визначають характер, силу і швидкість дії лікарської речовини.
Важливою для виявлення фармакологічного ефекту є лікарська форма, в якій призначають лікарські засоби. Так, препарати, призначені у формі мікрокапсул, мікродраже, виявляють рівномірний і тривалий терапевтичний ефект. Знання фізико-хімічних властивостей лікарських засобів, характеристики лікарських форм має практичне значення.
Хімічна структура. Фармакологічний ефект лікарських засобів залежить від їхньої хімічної структури, оскільки речовини, близькі за хімічною структурою, вивляють, як правило, подібну дію. Так, похідні барбітурової кислоти (барбітурати) пригнічують функцію ЦНС.
Специфічна дія лікарських речовин залежить від характеру і послідовності атомів у молекулі. Заміна навіть одного атома в молекулі лікарської речовини може призвести до зміни фармакологічної активності.
Дози і концентрації.
Розрахунки доз лікарських засобів для дітей та людей похилого віку
Кількість лікарських речовин, виражену в одиницях маси, об’єму або біологічної активності, називають дозою, а ступінь розведення її в біологічних середовищах організму або розчинниках — концентрацією.
У медичній практиці дози розрізняють за прийомом:
разова доза — кількість лікарської речовини на один прийом;
добова доза — кількість лікарської речовини на добу;
курсова доза — кількість лікарського препарату на курс лікування;
ударна доза — перша доза препарату, яка перевищує наступні.
Позначають дози в грамах або частках грама. Для більшої точності дозування розраховують на 1 кг маси тіла. В окремих випадках розраховують залежно від поверхні тіла (на 1 м2).
Мінімальні дози, які виявляють початковий біологічний ефект, називають мінімально терапевтичними. Дози, які в більшості пацієнтів виявляють фармакотерапевтичну дію, — середніми терапевтичними дозами. Якщо вони не дають потрібного ефекту, то дозу підвищують до вищої терапевтичної. Вищі терапевтичні дози (разові та добові; отруйних та сильнодіючих препаратів) наведедо в Державній фармакопеї.
Визначають також токсичні дози, які справляють небезпечні для організму токсичні ефекти, і смертельні (летальні) дози.
Дози від мінімально терапевтичної до мінімально токсичної становлять терапевтичний діапазон (терапевтичне вікно).
Критерієм безпечного застосування лікарських засобів є терапевтичний індекс — відношення летальної дози до середньої терапевтичної.
Під час проведення фармакотерапії слід враховувати, що концентрація препарату в плазмі крові визначається фармакокінетикою (всмоктуванням, біотрансформацією, екскрецією).
Для розрахунку терапевтичних доз для дітей використовують формули:
| Доза для дитини = | ДОЗА для дорослого х МАСА тіла дитини (кг) |
| 70 | |
| Доза для дитини = | ДОЗА для дорослого х ВІК дитини |
| 24 |
Але при цьому не враховується фармакодинаміка ліків, вікові характеристики і чутливість до них, а також індивідуальні особливості хворої дитини.
Для проведення фармакотерапії у людей похилого віку дози необхідно підбирати індивідуально, рекомендують призначати лікарські засоби в знижених дозах, особливо на початку лікування. Так, дози серцевих глікозідів, седативних, гіпотензивних засобів і нейролептиків знижують у два рази порівняно з такими для осіб середнього віку. Лікування антибіотиками і антибактеріальними хіміопрепаратами проводять у звичайних або дещо знижених дозах.
Повторне введення лікарських засобів
Унаслідок тривалого застосування лікарських засобів може відбуватися посилення або послаблення ефекту. Посилення ефекту низки препаратів пов’язано з їхньою здатністю до кумуляції.
Матеріальна кумуляція — накопичення лікарської речовини. Цю властивість мають препарати, що повільно виводяться з організму або міцно зв’язуються в організмі (наприклад, препарат наперстянки — дигітоксин).
Функціональна кумуляція — це «накопичення» ефекту, а не речовини (наприклад, внаслідок зловживання алкоголем — зміни функцій ЦНС).
Толерантність (звикання) — це зниження ефективності препарату під час повторних застосувань (наприклад, аналгетики, анти- гіпертензивні, снодійні тощо). Це може бути пов’язано із зменшенням швидкості всмоктування речовини, збільшенням швидкості її інактивації і посиленням виділення з організму.
Тахіфілаксія — толерантність, що виникає дуже швидко (наприклад, ефедрин під час повторних уведень з інтервалом 10-20 хв виявляє менш виражену гіпертензивну дію).
Взаємодія лікарських засобів
Взаємодія лікарських засобів — це зміна фармакологічного ефекту в разі одночасного або послідовного їх застосування. Залежно від остаточного результату розрізняють:
синергізм — комбінована дія двох лікарських засобів або більше в одному напрямку, що проявляється посиленням ефекту;
синергізм за типом підсумовування — це коли ефект комбінації препаратів дорівнює сумі ефектів кожного з компонентів (фуро- семід + урегіт при серцевій недостатності);
синергізм за типом потенціювання — остаточний ефект комбінації препаратів значніший від суми ефектів кожного з препаратів (преднізолон + норадреналін у випадку шоку, преднізолон + еуфілін при астматичному статусі);
антагонізм — взаємодія лікарських засобів, що призводить до послаблення або зникнення частини чи всіх фармакологічних властивостей одного або декількох лікарських речовин. Антагонізм має клінічне значення при отруєннях.
Несумісність ліків
Виділяють такі види несумісності:
фармацевтичну — відбувається за межами організму. До несумісності за межами організму можна віднести:
►змішування різних лікарських речовин в одному шприці
►адсорбція лікарського засобу на поверхні пластмаси. Це може бути при повільному введенні розведених розчинів
►нестабільні інфузійні розчини. Перед тим як змішувати розчини для інфузії, слід звернути увагу на рекомендації виробника лікарського препарату
фармакокінетичну. До неї відносять:
►вплив резорбції (всмоктування). При ентеральному шляху комбіноване застосування ліків може бути несумісним. Такі адсорбенти, як вугілля активоване, антациди, зменшують резорбцію лікарських засобів, тому їх слід вживати окремо з інтервалом 3 год. Препарати заліза, тетрацикліни не слід приймати разом з молочними продуктами
►взаємодія при метаболізмі лікарських засобів. При комбінованому застосуванні ліків слід враховувати, що інгібіція (пригнічення) синтезу ферментів здатна знизити метаболізм певних препаратів, а індукція - підсилити
►взаємодія при виведенні лікарських засобів. Нирки є важливим органом для виведення препаратів, тому при нирковій недостатності слід очікувати взаємодії лікарських засобів. Певні препарати можуть перешкоджати виведенню інших. Наприклад, фуросемід знижує виділення гентаміцину
фармакодинамічну. До неї відносять:
►конкуренцію за рецептори. Так, М-холіноміметичні засоби (збуджують М-холінорецептори) застосовують для лікування глаукоми і вони несумісні з М-холіноблокуючими препаратами (блокують М-холінорецептори), які призначають як спазмолітичні
►на рівні механізму дії. Антикоагулянти непрямої дії, що гальмують синтез факторів зсідання крові, несумісні з деякими протизаплідними засобами (активують синтез зсідання крові)
Небажана дія ліків
Згідно з визначенням ВООЗ небажаною дією є «кожна реакція на лікарський засіб, що є шкідливою для організму і виникає внаслідок використання під час лікування, діагностики або профілактики захворювання». Побічні ефекти виникають у кожного 20-го хворого, а в стаціонарі — у кожного 3-го пацієнта. Загроза виникнення побічних ефектів дуже велика в групах ризику:
► у дітей дошкільного віку, осіб літнього віку, вагітних;
► у хворих з ураженням органів біотрансформації й екскреції;
► у пацієнтів з обтяженим анамнезом;
► в осіб, які тривалий час вживають ліки.
Небажані дії можуть виникати при терапевтичній концентрації препарату в плазмі крові. Більшість з них (70-80 % випадків) можна передбачити, знаючи фармакокінетику і фармакодинаміку препарату. Так, наприклад, кислота ацетилсаліцилова зумовлює ульцерогенну дію при застосуванні до їди, тому пацієнту слід призначати препарат після їди в подрібненому вигляді, запивати молоком.
Є небажані дії, що неможливо передбачити (у 20-30 випадках):
► алергійні реакції (можуть виникнути миттєво або після періоду сенсибілізації). Вони є дозонезалежними. Для виявлення гіпер- чутливості негайного типу проводять пробу іп vitrо. Для виявлення гіперчутливості уповільненого типу в скарифіковану шкіру втирають розчин препарату, наносячи зверху аерозоль полімеру для створення плівки. Якщо через 1-2 дні на місці нанесення утворюється папула — це ознака гіперчутливості;
► ідіосинкразія — це гіперчутливість або непереносимість. Вона зумовлена спадковим дефектом ферментних систем або спадковими порушеннями обміну речовин;
► лікарська залежність (пристрасть, бажання до повторних прийомів препаратів): психічна, при якій відміна препарату спричинює емоційний дискомфорт, і фізична, коли відміна препарату призводить до розвитку абстинентного синдрому (психічні і соматичні порушення).
Є також побічні ефекти, що виникають незалежно від концентрації ліків у плазмі крові. Це група біологічних вторинних побічних явищ. До них відносять дисбактеріоз — якісне і кількісне порушення мікрофлори кишок, тяжкими наслідками якого є:
► суперінфекції;
► гіповітаміноз;
► пригнічення імунітету.
Особливе місце серед побічних ефектів посідає синдром відміни, який виникає внаслідок швидкої відміни препарату і спричинює загострення захворювання. Для запобігання цьому слід застосовувати лікарські засоби за схемою та проінформувати пацієнта.
Під час застосування лікарських засобів можуть виникнути ятрогенні ускладнення. Медичній сестрі слід знати ознаки і симптоми ятрогенних захворювань і давати пацієнту певні настанови.
| Ускладнення | Симптоми | Що треба робити |
|---|---|---|
| нефротоксичність | гематурія, олігурія, кристалурія | контролювати кількість виведеної сечі та результати лабораторних аналізів |
| ототоксичність | шум у вухах, запаморочення | спитати пацієнта про наявність цих симптомів, спостерігати за проявами запаморочення; припинити давати пацієнтові призначені засоби та повідомити лікаря |
| анемія | блідість, хронічна втомлюваність, диспное | контролювати результати лабораторних аналізів крові |
| гепатотоксичність | жовтяниця, загальна слабкість, біль у правому верхньому квадранті живота, темна сеча | контролювати результати функціональних проб печінки |
Токсичні ефекти
Токсичні ефекти виникають унаслідок вживання препарату у високих дозах. Причинами інтоксикації можуть бути властивість препарату кумулювати (броміди), а також вузький діапазон терапевтичної дії (препарати наперстянки) унаслідок стану пацієнта (гіпокаліємія підсилює інтоксикацію дигоксину).
У вагітних лікарські препарати в терапевтичних і токсичних концентраціях можуть виявляти таку дію:
ембріотоксичну — виникає в перші 3 тиж після запліднення, при цьому неімплантована бластоциста гине. До такого наслідку призводять гормони (естрогени, прогестогени), барбітурати, сульфаніламідні препарати, нікотин тощо;
тератогенну — виникає від початку 4-го — до кінця 10-го тижня вагітності. Спричинює аномалії розвитку внутрішніх органів і систем плода. Дуже небезпечні для плода талідомід, андрогени, гормональні протизаплідні засоби; менш небезпечними є протиепі- лептичні, нейролептики, транквілізатори, антибіотики, саліцилати, сечогінні засоби тощо. Різні лікарські речовини можуть зумовлювати вади розвитку. Все залежить від того, в які терміни вагітності ліки надійшли в організм жінки;
фетотоксичну — це результат реакції зрілого плода на вживання лікарських засобів вагітною. При цьому якість реакції плода майже не відрізняється від реакції дорослої людини і може бути причиною тяжкої патології або навіть загибелі плода та новонародженого.